A história de São Domingos do Sul inicia por volta do ano de 1894. Quando chegaram os primeiros imigrantes, encontraram morando nestas terras, alguns caboclos. Tudo era mata virgem. Essas primeiras famílias chegaram a pé, trazendo suas bagagens em cargueiros, no lombo de mulas. Começaram a derrubada do mato para a construção de suas casas e para fazer suas primeiras roças.
As primeiras famílias que aqui se instalaram eram de origem alemã e polonesa, como : Pedro Kich, Jacó Poder, Cristiano Mohr e Teodoro Clark, oriundos de São Sebastião do Caí. Alguns não resistiram aos confrontos, que constantemente ocorriam com os caboclos e foram embora. As mentalidades divergiam, pois uns buscavam melhorias com o trabalho e os caboclos, que trabalhavam pouco, apossavam-se dos produtos dos outros.
Por volta de 1894 a 1900, chegaram algumas famílias italianos, procedentes da região de Bento Gonçalves, Flores da Cunha, Farroupilha, Caxias do Sul, Veranópolis e Antônio Prado. Entre elas encontravam-se: Vicente Lavretti, José Poleto, Modesto Fávero, Angelo Castelani, Gerônimo Busatto, Vergílio Tosatti e José Gatto.
Com a chegada destas famílias italianas, que se uniram com as alemãs e as dos poloneses, conseguiram expulsar os caboclos, os quais, posseiros que eram, partiram para terras mais distantes.
Essa povoação surgiu lentamente, embora as terras fossem muito férteis, ricas em pinheiros e madeira-de-lei.
A firma Bertazzo, dona das terras, loteou as terras e vendia em forma de lotes urbanos rurais, os quais eram chamados de colônias. Cada colônia custava em média 500 mil reais e normalmente cada colono possuía uma ou mais colônias.
Essa primeiras famílias viviam precariamente. As casa eram feitas de estacas roliças, com o coberto de capim e o chão batido. A primeira casa de pedras foi construída por José Poletto, no ano de 1894, a qual, além de residência, servia de bodega e loja comercial.
Alguns anos após, apareceram as famílias de Firmo Contini, Josué Mezzomo, Domingos Brugnera, Ferdinando Cerbaro e João Canalli, com as quais, somando as outras, foi surgindo o primeiro povoado, que foi denominado de Barracão, devido a um casarão existente na localidade, tido como casa de pasto e pouso dos carreteiros.
Como estas famílias eram católicas e muito devotas a Deus construíram a primeira Capela em 1907, tendo como padroeiro São Domingos, nome que deu origem posteriormente a São Domingos do Sul.
Por volta de 1910, surgiu o primeiro moinho de milho do Sr. Teodoro Clark o qual serviu a toda a região. A seguir foram se instalando o primeiro moinho de trigo e ferraria, o que foi contribuindo para o crescimento do povoado. Somente em 1916 surgiu a primeira escola, tendo como regente o Sr. Gerônimo Busatto, um dos primeiros comerciantes.
O município é formado por 65% de italianos, 30% de poloneses, 3,5% portugueses e 1,5% alemães.